一文读懂 前列腺癌的（新）辅助治疗

荷兰临床审计研究工作所的 van Zeijl 近期对肺癌的（另行）主要用途治疗完成了该系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于肺癌，其发病赴援仍快速增长增长，现在 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年适应环境赴援并列 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年适应环境赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，切除术仍是治疗的开端，但无论如何简化术式，仅仅使用切除术都能够进一步降低适应环境赴援，必须倚靠主要用途治疗手段。

该系统靶向治疗和免疫反应疗法已被证实适当，研究工作者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可开刀肺癌的关的 II/III 期临床飞行测试，以评估（另行）主要用途治疗对长期性肺癌的。

主要用途治疗

主要用途治疗的临床飞行测试主要集当中在重新分配淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，大部分临床飞行测试针对长期性 II 期病患者或 IV 期病患者。治疗方式包括治疗、免疫反应治疗、正向、接种、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 抑制剂（请见图 1）。

图 1 肺癌该系统治疗的的发展

1． 治疗

尽管自由基赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重新分配特质肺癌的标准治疗方案，当中位适应环境为 5.6～11 年初。由于既往研究工作样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫反应治疗

免疫反应疗法是通过酪氨酸病患者免疫反应该系统、大幅降低免疫反应需要的话来对促肺癌，理应用于前景不错。由于肺癌是免疫反应原特质最强的肺癌之一，近数十年该课题研究工作国际上， 1995 年正向 a（IFNa）被准许可用主要用途治疗，2011 年开始免疫反应需将抑制剂逐渐勃兴，这些免疫反应疗法有愈来愈高的自由基赴援、愈来愈长的盖因适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 正向

IFNa 治疗当中后期肺癌的效果并未赢取证实，FDA 准许 IFNa 可用主要用途治疗是基于 1995 美国西北部协作组的一项随机比对 飞行测试（RCT），该飞行测试标示出高血糖 IFNa 必需延至无复暴发存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对比较大（n = 280）且研究工作标示出抑制剂毒特质很强。最后的 RCTs 和其他研究工作都未能证实 IFNa 能延至远期无重新分配适应环境（DMFS）和 OS。

该抑制剂假定争议的另一个原因就是其严重的毒特质起到严重降低了病患者的适应环境密度。未来研究工作理应致力于识别受益于 IFN 治疗的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的治疗。现在推断出聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和出血型病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在完成或已顺利完成的长期性肺癌主要用途治疗的 III 期临床飞行测试

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b比对掩蔽特质研究工作绕道OS, RFS, QoL, 毒特质静止状态R顺利完成小时20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹促肿瘤

比对1年高血糖重组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 毒特质

静止状态

C

顺利完成小时

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹促肿瘤

比对

双盲

绕道

OS, RFS, QoL, 毒特质

静止状态

F

顺利完成小时

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母促肿瘤

比对

1 年高血糖重组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 毒特质

静止状态

R

顺利完成小时

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母促肿瘤

比对

双盲

绕道

OS, RFS

静止状态

R

顺利完成小时

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹促肿瘤和双盲冗余纳武促肿瘤

比对

1 年纳武促肿瘤和双盲冗余伊匹促肿瘤

绕道

OS, RFS

静止状态

C

顺利完成小时

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

比对

双盲

绕道

OS, RFS, QoL, 安全特质

静止状态

C

顺利完成小时

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

处理过程

1 年达拉菲尼或曲美替尼

比对

双盲

绕道

OS, RFS, 安全特质

静止状态

C

顺利完成小时

2018

备注

R-招募，C-重另行启动，F-顺利完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-正向，

OS-总适应环境，RFS-无复暴发存，QoL-适应环境治疗

2) 接种

肺癌接种可正向持续特质的免疫反应自由基以阻止重新分配。肺癌细胞膜传达多种不尽相同的关的促原，最理想的接种是能包含所有关的促原供促原递呈细胞膜（APC）识别并正向充分的免疫反应需要的话。后期促原异质特质和正向的免疫反应依赖特质相对要强，此时接种显然愈来愈好地发挥起到。

来完成自体细胞膜显现出的接种是典型的概念化治疗，但制备这些接种费时很长，这给同种异体接种的理应用于留下了空间。既往临床飞行测试标示出现在的同种异体接种的欠佳，有些甚至显然化学物质，而自体接种前景不错，2014 年 Wilgenhof 等来完成自体树突状细胞膜（DC）治疗 III/IV 期术后病患者，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 病患者盖因适应环境且超过 50% 的病患者存活。

3) 促 CTLA-4 促体

细胞膜毒特质 T 细胞膜关的促原 4（CTLA-4）是免疫反应需将酶抑制剂，CTLA-4 相结合 APC 能依赖特质 T 细胞膜功能，进而削弱病患者自身的免疫反应自由基。伊匹促肿瘤可以阻断 CTLA-4 起到，促进 T 细胞膜活化和增殖。临床医师需要警惕伊匹促肿瘤的征状，最常见的妨碍自由基包括病症、大肠、自主神经该系统副产物（如垂体机能变差、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 以外标示出伊匹促肿瘤显著降低 III-IV 期病患者当中位 OS，28.5% 的病患者病因赢取了控制。因此西欧药品监理（EMA）于 2011 年准许伊匹促肿瘤可用 III 和 IV 期必定开刀肺癌病患者的治疗。现在有数项临床飞行测试仍在完成，以研究工作不尽相同血糖伊匹促肿瘤针对不尽相同有系统病患者的。

4) 促 PD-1 促体

程序特质死亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是细胞膜微小的 T 细胞膜共依赖特质酶。正常组织当中 PD-1 与其基团 PD-L1 相结合后必需依赖特质过度的免疫反应需要的话，维持免疫反应耐受。肺癌细胞膜传达 PD-L1 必需依赖特质 T 细胞膜活化和增殖，促 PD-1 促体必需阻断这一起到。

相比伊匹促肿瘤，促 PD-1 促体的征状较少暴发但毒特质相当，主要的征状包括病症、大肠、肝炎甚至胰脏、内分泌病因、细菌性、肾功能变差以及红疹、瘙痒症等指甲毒特质自由基。

2015 年 EMA 准许促 PD-1 促体纳武促肿瘤和帕母促肿瘤可用治疗必定开刀的 IIIc 和 IV 期肺癌，同年 FDA 准许联合理应用于纳武促肿瘤和伊匹促肿瘤治疗当中后期肺癌。研究工作证实纳武促肿瘤显著降低 BRAF 野生型病患者的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的临床飞行测试比较促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体可用可开刀当中后期肺癌病患者的，现在飞行测试仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 抑制剂

约 50% 的肺癌病患者假定 BRAF 突变，突变与日照有关。酪氨酸的苏氨酸丝氨酸 BRAF 通过酪氨酸丝裂原活化肽丝氨酸（MAPK）自营在细胞膜增殖当中发挥重要起到，而 MEK 是 MAPK 自营上游的丝氨酸丝氨酸。

研究工作标示出 BRAF 抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 突变的病患者显现出强烈的需要的话，但 6～8 年初后病患者会出现耐药和病因进展，这种耐药大部分是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 突变（请见图 2）。

联合理应用于 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂必需延至 PFS 和 OS，增加自由基赴援。常见的抑制剂副产物包括关节痛、疲劳、病变、恶心和病症，BRAF 抑制剂还能诱发忆破坏，如红疹、感光、过度复合，甚至指甲。

图 2 BRAF 抑制剂暴发耐药的原理

另行主要用途治疗

另行主要用途治疗不仅能改善单独的预后，还能降低切除术开刀赴援和连续特质控制赴援，其必需通过检测自由基和术后病理完成评估，对另行主要用途治疗不需要的话的病患者可以转用愈来愈适宜的处理过程。长期性肺癌的另行主要用途治疗还处在后期阶段，以免疫反应治疗为主，包括正向、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 抑制剂、T-VEC，关的临床飞行测试仍在完成当中。

（T-VEC 是一种溶瘤感染，2016 年被准许可用治疗当中后期肺癌。T-VEC 必需在细胞膜当中复制并正向这些细胞膜显现出粒细胞膜-细胞会膜集落正向生物体（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）主要用途治疗在当中后期肺癌的不错引起了国际上的注意，大家都在翘首期许 III 期临床飞行测试的证明结果，鉴于前期飞行测试掩蔽到的妨碍事件严重威胁病患者日常生活密度，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视适应环境密度的评估。

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编辑： 汪宇慧