一文读懂 黑色素瘤的（新）主要用途治疗

比利时临床审计学术研究机构的 van Zeijl 更进一步对乳癌的（另行）常规病患进行时了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于乳癌，其发病叛将仍逐年增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期高血压的 5 年肉食动物叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期高血压的 1 年肉食动物叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期高血压，动手术仍是病患的基石，但无论如何改进术式，仅仅选用动手术都很难进一步提高肉食动物叛将，必须借助常规病患手段。

系统靶向病患和免疫疗法已被断定理论上，学术研究者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除乳癌的之外 II/III 期临床测试，以审核（另行）常规病患对更进一步乳癌的。

常规病患

常规病患的临床测试主要集中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的高血压，大多临床测试针对更进一步 II 期高血压或 IV 期高血压。病患作法最主要放射治疗、免疫病患、特异特质、抗病毒、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 相似物（详述上图 1）。

上图 1 乳癌系统病患的发展

1． 放射治疗

尽管反应亦会叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移特质乳癌的基准病患计划，中位肉食动物为 5.6～11 月底。由于既往学术研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 免疫病患

免疫疗法是通过激活高血压免疫系统、增强免疫转发来对促乳腺癌，系统设计机遇较差。由于乳癌是免疫原特质最强的乳腺癌之一，仅有数十年该课题学术研究广泛应用， 1995 年特异特质 a（IFNa）被核准常用常规病患，2011 年开始免疫均亦会相似物日趋兴起，这些免疫疗法有更高的反应亦会叛将、更长的无病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 特异特质

IFNa 病患中晚期乳癌的效果未得到断定，FDA 核准 IFNa 常用常规病患是基于 1995 美国中部协作组的一项随机折衷 测试（RCT），该测试结果显示高剂量 IFNa 并能顺延无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对较小（n = 280）且学术研究结果显示药物致癌很强。之后的 RCTs 和其他学术研究都未能断定 IFNa 能顺延远期无转移肉食动物（DMFS）和 OS。

该药物假定非议的另一个或许就是其比较严重的致癌抑止比较严重减少了高血压的肉食动物质量。未来学术研究应致力于识别系统受益于 IFN 病患的亚组许多人，以避免无获利许多人给与不必要的病患。目前为止断定水溶性（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和呼吸道型高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已启动的更进一步乳癌常规病患的 III 期临床测试

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b折衷判读特质学术研究站起OS, RFS, QoL, 致癌正常R启动等待时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹肌肉注射

折衷1年高剂量私营化IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

C

启动等待时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹肌肉注射

折衷

治疗法

站起

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

F

启动等待时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母肌肉注射

折衷

1 年高剂量私营化 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

R

启动等待时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母肌肉注射

折衷

治疗法

站起

OS, RFS

正常

R

启动等待时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹肌肉注射和治疗法匹配纳武肌肉注射

折衷

1 年纳武肌肉注射和治疗法匹配伊匹肌肉注射

站起

OS, RFS

正常

C

启动等待时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

折衷

治疗法

站起

OS, RFS, QoL, 安全特质

正常

C

启动等待时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

妥善处理

1 年达拉菲尼或曲美替尼

折衷

治疗法

站起

OS, RFS, 安全特质

正常

C

启动等待时间

2018

备注

R-招募，C-停止，F-启动，PEG-水溶性化，IFN-特异特质，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物病患

2) 抗病毒

乳癌抗病毒可诱导持续特质的免疫蛋白以阻止转移。乳癌蛋白表示多种不同的之外促原，最理想的抗病毒是能相关联所有之外促原供促原递呈蛋白（APC）识别系统并诱导充分的免疫转发。早期促原异质特质和诱导的免疫选择特质相对较弱，此时抗病毒可能更好地发挥抑止。

利用自体蛋白产生的抗病毒是迥然不同的异化病患，但制备这些抗病毒耗时很长，这给同种异体抗病毒的系统设计遗留下了空间。既往临床测试结果显示目前为止的同种异体抗病毒的佳，有些甚至可能有害，而自体抗病毒机遇较差，2014 年 Wilgenhof 等利用自体大脑皮层状蛋白（DC）病患 III/IV 期术后高血压，6.4 年中位随访期之后有 1/3 高血压无病肉食动物且高达 50% 的高血压存活。

3) 促 CTLA-4 促体

蛋白致癌 T 蛋白之外促原 4（CTLA-4）是免疫均亦会激素相似物，CTLA-4 结合 APC 能选择特质 T 蛋白功能，进而削弱高血压自身的免疫蛋白。伊匹肌肉注射可以切断 CTLA-4 抑止，促进 T 蛋白再生和增殖。临床护理人员需要警惕伊匹肌肉注射的副抑止，最罕见的不良反应亦会最主要咳嗽、结肠炎、自主神经系统选择特质（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅有结果显示伊匹肌肉注射显著提高 III-IV 期高血压中位 OS，28.5% 的高血压疾病得到了控制。因此西欧药品管理处（EMA）于 2011 年核准伊匹肌肉注射常用 III 和 IV 期不应切除乳癌高血压的病患。目前为止有数项临床测试仍在进行时，以学术研究不同剂量伊匹肌肉注射针对不同分段高血压的。

4) 促 PD-1 促体

程序特质死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是蛋白表面的 T 蛋白共选择特质激素。正常组织中 PD-1 与其金属离子 PD-L1 结合后并能选择特质以致于的免疫转发，延续免疫耐受。乳癌蛋白表示 PD-L1 并能选择特质 T 蛋白再生和增殖，促 PD-1 促体并能切断这一抑止。

远比伊匹肌肉注射，促 PD-1 促体的副抑止较少发生但致癌相当，主要的副抑止最主要咳嗽、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤致癌反应亦会。

2015 年 EMA 核准促 PD-1 促体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射常用病患不应切除的 IIIc 和 IV 期乳癌，同年 FDA 核准共同系统设计纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射病患中晚期乳癌。学术研究断定纳武肌肉注射显著提高 BRAF 野生型高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项之外临床测试比较促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体常用可切除中晚期乳癌高血压的，目前为止测试仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 相似物

约 50% 的乳癌高血压假定 BRAF 突变，突变与日照有关。激活的苏氨酸酪氨酸 BRAF 通过激活丝裂原再生蛋白酪氨酸（MAPK）渠道在蛋白增殖中发挥最主要抑止，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的嘧啶酪氨酸。

学术研究结果显示 BRAF 相似物威罗菲尼和达拉菲尼并能其亦会 III-IV 期 BRAF 突变的高血压产生强烈的转发，但 6～8 月底后高血压亦会出现抗药特质和疾病进展，这种抗药特质大多是由于 BRAF 再激活或 MEK 突变（详述上图 2）。

共同系统设计 BRAF 相似物和 MEK 相似物并能顺延 PFS 和 OS，缩减反应亦会叛将。罕见的药物选择特质最主要关节痛、疲劳、神经性、烦躁和咳嗽，BRAF 相似物还能其亦会肤损害，如皮疹、光敏、以致于二阶，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 相似物发生抗药特质的数学模型

另行常规病患

另行常规病患不仅能改善实体的病因，还能提高动手术切除叛将和局部控制叛将，其并能通过监测反应亦会和术后临床进行时审核，对另行常规病患不转发的高血压可以换用更更好的妥善处理。更进一步乳癌的另行常规病患还处在早期阶段，以免疫病患有别于，最主要特异特质、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 相似物、T-VEC，之外临床测试仍在进行时中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被核准常用病患中晚期乳癌。T-VEC 并能在蛋白中复制并冲动这些蛋白产生粒蛋白-巨噬蛋白为中心冲动因子（GM-CSF），当这些蛋白氢化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）常规病患在中晚期乳癌的较差引起了广泛应用的赞许，大家都在翘首盼望 III 期临床测试的证明结果，鉴于前期测试判读到的不良事件比较阻碍高血压生活质量，在赞许 RFS 和 OS 的同时，也要赞许肉食动物质量的审核。

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编辑： 汪宇慧