一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

丹麦临床审计研究课题所的 van Zeijl 左右期对癌症的（原先）常规外科移植手术顺利进行了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于癌症，其感染率仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年几率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年几率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，移植手术仍是外科移植手术的基石，但无论如何改进术式，仅仅引入移植手术都很难进一步提高几率，必须借助常规外科移植手术手段。

系统靶向外科移植手术和致病疗法已被证明有效，研究课题者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可缝合癌症的关的 II/III 期化时疗，以评量（原先）常规外科移植手术对高风险癌症的。

常规外科移植手术

常规外科移植手术的化时疗主要集中所在移出呼吸道 ≥ 1.0 mm 且 10 年几率 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，大部分化时疗针对高风险 II 期病患或 IV 期病患。外科移植手术方式除此以外化时疗、致病外科移植手术、特异性、抗病原体、防 CTLA-4 特异性、防 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 诱发（请注意三幅 1）。

三幅 1 癌症系统外科移植手术的发展

1． 化时疗

尽管底物率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性癌症的标准外科移植手术方案，中所位肉食动物为 5.6～11 月底。由于既往研究课题样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 致病外科移植手术

致病疗法是通过抑制病患致病系统、弱化致病不宜答来对防癌症，运应用于充满信心良好。由于癌症是致病原性最强的癌症之一，左右数十年该领域研究课题国际上， 1995 年特异性 a（IFNa）被准许应用于常规外科移植手术，2011 年开始致病起始诱发逐渐兴起，这些致病疗法有较低的底物率、更长的后生肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 特异性

IFNa 外科移植手术中所叶癌症的视觉效果并未得到证明，FDA 准许 IFNa 应用于常规外科移植手术是基于 1995 美国南部协作组的一项随机对不宜 试验性（RCT），该试验性推测高剂量 IFNa 尽可能延展无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相较很小（n = 280）且研究课题推测口服致癌很强。在此之后的 RCTs 和其他研究课题都并未证明 IFNa 能延展远期无移出肉食动物（DMFS）和 OS。

该口服长期存在争议的另一个原因就是其严重的致癌抑制作用严重增高了病患的肉食动物总质量。未来研究课题不宜致力识别受益于 IFN 外科移植手术的亚组人群，以避免无预见人群接受不必要的外科移植手术。以外发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和溃疡型病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已进行的高风险癌症常规外科移植手术的 III 期化时疗

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b对不宜观察性研究课题起点OS, RFS, QoL, 致癌情况下R进行一段时间20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹防肿瘤

对不宜1年高剂量拆分IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 致癌

情况下

C

进行一段时间

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹防肿瘤

对不宜

临床实验

起点

OS, RFS, QoL, 致癌

情况下

F

进行一段时间

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母防肿瘤

对不宜

1 年高剂量拆分 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 致癌

情况下

R

进行一段时间

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母防肿瘤

对不宜

临床实验

起点

OS, RFS

情况下

R

进行一段时间

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹防肿瘤和临床实验转换纳武防肿瘤

对不宜

1 年纳武防肿瘤和临床实验转换伊匹防肿瘤

起点

OS, RFS

情况下

C

进行一段时间

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

对不宜

临床实验

起点

OS, RFS, QoL, 实用性

情况下

C

进行一段时间

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

解决问题

1 年达拉菲尼或曲美替尼

对不宜

临床实验

起点

OS, RFS, 实用性

情况下

C

进行一段时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-进行，PEG-聚乙二醇化时，IFN-特异性，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物外科移植手术

2) 抗病原体

癌症抗病原体可诱导持续性的致病底物以阻止移出。癌症蛋白质表达都有的关的肝蛋白质，最理想的抗病原体是能包含所有关的肝蛋白质供肝蛋白质递呈蛋白质（APC）识别并诱导充分的致病不宜答。早期肝蛋白质异质性和诱导的致病诱发相较较弱，此时抗病原体可能更好地发挥抑制作用。

并用骨髓蛋白质转化成的抗病原体是相同于的有意识时外科移植手术，但制备这些抗病原体耗时很长，这给同种异体抗病原体的运应用于留下了空间。既往化时疗推测以外的同种异体抗病原体的不好，有些甚至可能有害，而骨髓抗病原体充满信心良好，2014 年 Wilgenhof 等并用骨髓树突状蛋白质（DC）外科移植手术 III/IV 期术后病患，6.4 年中所位随访期天后有 1/3 病患后生肉食动物且最少 50% 的病患存活。

3) 防 CTLA-4 特异性

蛋白质致癌 T 蛋白质关的肝蛋白质 4（CTLA-4）是致病起始受体诱发，CTLA-4 结合 APC 能诱发 T 蛋白质机制，进而削弱病患自身的致病底物。伊匹防肿瘤可以截断 CTLA-4 抑制作用，有助于 T 蛋白质活化时和乙烯。临床医师所需轻视伊匹防肿瘤的副抑制作用，最少用的不良底物除此以外腹泻、结肠炎、内分泌系统副底物（如垂体机能有所改善、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲倦。

2010～2011 年两项实验组 III 期 RCTs 除此以外推测伊匹防肿瘤显著提高 III-IV 期病患中所位 OS，28.5% 的病患疾病得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹防肿瘤应用于 III 和 IV 期必定缝合癌症病患的外科移植手术。以外有数项化时疗仍在顺利进行，以研究课题有所不同剂量伊匹防肿瘤针对有所不同有系统病患的。

4) 防 PD-1 特异性

就其被害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相同，也是蛋白质表面的 T 蛋白质共诱发受体。正常组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后尽可能诱发过度的致病不宜答，维持致病耐受。癌症蛋白质表达 PD-L1 尽可能诱发 T 蛋白质活化时和乙烯，防 PD-1 特异性尽可能截断这一抑制作用。

相比伊匹防肿瘤，防 PD-1 特异性的副抑制作用较少起因但致癌相当，主要的副抑制作用除此以外腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾机制有所改善以及红疹、瘙痒症等皮肤致癌底物。

2015 年 EMA 准许防 PD-1 特异性纳武防肿瘤和帕母防肿瘤应用于外科移植手术必定缝合的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 准许联合行动运应用于纳武防肿瘤和伊匹防肿瘤外科移植手术中所叶癌症。研究课题证明纳武防肿瘤显著提高 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的化时疗较为防 PD-1 特异性与防 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及防 PD-1 特异性应用于可缝合中所叶癌症病患的，以外试验性仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 诱发

约 50% 的癌症病患长期存在 BRAF 基因，基因与日照有关。抑制的苏氨酸还原酶 BRAF 通过抑制丝裂原活化时蛋白还原酶（MAPK）闭环在蛋白质乙烯中所发挥重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的丝氨酸还原酶。

研究课题推测 BRAF 诱发威罗菲尼和达拉菲尼尽可能诱发 III-IV 期 BRAF 基因的病患转化成强烈的不宜答，但 6～8 月底后病患会出现脑膜炎和疾病进展，这种脑膜炎大部分是由于 BRAF 日后抑制或 MEK 基因（请注意三幅 2）。

联合行动运应用于 BRAF 诱发和 MEK 诱发尽可能延展 PFS 和 OS，增加底物率。少用的口服副底物除此以外关节痛、疲倦、脱发、恶心和腹泻，BRAF 诱发还能诱发肤损害，如红疹、光敏、过度角化时，甚至皮肤。

三幅 2 BRAF 诱发起因脑膜炎的原理

原先常规外科移植手术

原先常规外科移植手术不仅能改善实体的预后，还能提高移植手术缝合率和局部控制率，其尽可能通过天气预报底物和术后解剖顺利进行评量，对原先常规外科移植手术不不宜答的病患可以改用更合适的解决问题。高风险癌症的原先常规外科移植手术还处在早期阶段，以致病外科移植手术为主，除此以外特异性、防 CTLA-4 特异性、防 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 诱发、T-VEC，关的化时疗仍在顺利进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病原体，2016 年被准许应用于外科移植手术中所叶癌症。T-VEC 尽可能在蛋白质中所镜像并刺激这些蛋白质转化成粒蛋白质-巨噬蛋白质遗迹刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白质乙烯时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）常规外科移植手术在中所叶癌症的良好引起了国际上的高度重视，大家都在翘首期待 III 期化时疗的实验者结果，鉴于前期试验性观察到的不良事件严重影响病患生活总质量，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物总质量的评量。

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编辑： 汪宇慧